Создано в апреле 1937 года как авиационный завод Народного комиссариата оборонной промышленности СССР на базе бывшей мебельной фабрики Наркомлеса. Приказом НКОП № 0121 от 1 июня 1937 года заводу был присвоен № 301. Первым директором завода был назначен Ю. Б. Эскин. На этой должности он проработал всё военное время. В то время ведущую роль на предприятии играли не руководители производства, а начальники ОКБ. На них возлагались обязанности не только конструирования машин, но и доводка, внедрение, организация производства самолётов на заводе. Первым начальником ОКБ-301 стал А. А. Дубровин (до декабря 1938 года).
В конце мая 1939 года было создано новое ОКБ-301 для создания скоростного истребителя из дельта-древесины И-301 (в дальнейшем ЛаГГ-3) под коллективным руководством В. П. Горбунова, С. А. Лавочкина,М. И. Гудкова. 15 июля 1939 года приказом Народного Комиссариата авиационной промышленности СССР начальником ОКБ-301 был назначен В. П. Горбунов, а с 14 декабря 1940 года до 6 июля 1943 года ОКБ-301 возглавлял М. И. Гудков.
В годы войны производственные мощности авиазавода № 301 были эвакуированы в Новосибирск и заняты производством истребителей Як-1, Як-7 и деталей ЛаГГ-3, а на территории эвакуированного завода были организованы ремонтные мастерские Ремотдела НКАП.
В апреле 1942 года часть ОКБ-301 во главе с М. И. Гудковым вернулось из эвакуации в Химки. Другая часть коллектива оставалась в Горьком на авиазаводе № 21 (до начала июля 1943 года), третья — в Новосибирске на авиазаводе № 156 (в сентябре 1942 года переведена в город Горький).
Начальником ОКБ-301 С. А. Лавочкин стал в начале октября 1945 года, после перевода с должности начальника ОКБ-21 в городе Горьком, и до самой смерти 9 июня 1960 года. Его заместителем и главным конструктором ОКБ-301 стал Черняков Н. С.. После смерти Генерального конструктора С. А. Лавочкина решением Правительства ОКБ-301 получило новое наименование — Машиностроительный завод имени С. А. Лавочкина.
С 1962 по 1964 год завод был филиалом № 3 ОКБ — 52 под руководством В. Н. Челомея по конструированию ракет для ВМФ.
В 1965 году предприятие было передано в Министерство общего машиностроения СССР и стало заниматься созданием космических систем связи, спутников, спускаемых аппаратов по исследованию планет.
С 1971 года название предприятия — Научно-производственное объединение имени С. А. Лавочкина.